Синдром Ретта – этиология, клиника, диагностика

Синдром Ретта – этиология, клиника, диагностика

Синдром Ретта: развитие, проявления, диагностика, лечение. Как лечить синдром Ретта

Синдром Ретта – это атипичное нарушение развития мозга с чертами, напоминающими аутизм или нейродегенеративное заболевание, но на самом деле ни то, ни другое. Синдром Ретта – это характерный набор клинических симптомов, который включает раннюю психомоторную регрессию с симптомами аутизма, замену преднамеренных функций рук стереотипными движениями, атаксию и апраксию при ходьбе и приобретенную микроцефалию (Hagberg, 1989). В таблице 4.4 показаны международные диагностические критерии (Рабочая группа по диагностическим критериям синдрома Ретта, 1988; Треватан и Найду, 1988). За некоторыми исключениями, это заболевание встречается только у девочек (Zoghbi, 1988, Hagberg, 1989).

а) Частота появления. Заболеваемость синдромом Ретта в Швеции и Западной Шотландии составляет 1 из 10 000 и 1 из 18 000 девочек (Kerr and Stephenson, 1985; Hagberg, 1993; Bienvenu et al., 2006).

б) Патогенез. Синдром Ретта связан с мутациями в гене MESR2 примерно в 80% случаев, и долгое время считалось, что мутация в гене является причиной синдрома Ретта. Однако фенотипические проявления мутации MESR2 различаются и включают умственную отсталость с припадками или без них, фенотип ангельмановского типа и аутизм (Zoghbi, 2005). По крайней мере, еще один ген (CDKL5) связан с развитием пароксизмального варианта заболевания. Ген MESR2 представляет собой ингибитор фактора транскрипции, способный отключать несколько генов, важных для развития мозга, и, благодаря своей экспрессии в различных типах клеток и органов, влияет на соматическое развитие в целом. Следовательно, кажется вероятным, что мутация MESR2 при синдроме Ретта является частью последовательной цепи событий, ведущих к развитию ряда Х-сцепленных нарушений развития нервной системы.

Синдром Ретта теперь, по-видимому, является аномалией развития, а не дегенеративным заболеванием (Naidu, 1997). Структурные аномалии мозга легкие и включают небольшой размер мозга с плотными нейронами и сниженными клеточными процессами. В подавляющем большинстве случаев заболевание не является наследственным, хотя выборочные изменения у девочек позволяют предположить генетическое происхождение синдрома.

в) Клинические симптомы. Синдром Ретта протекает необычно. Заболевание начинается как прогрессирующее состояние с более или менее быстрым перерождением с потерей ранее приобретенных навыков.

Течение болезни можно разделить на четыре стадии. Клинические симптомы появляются в возрасте от 6 месяцев до 3 лет, и в большинстве случаев заболевание проявляется в возрасте до 18 месяцев. Поначалу развитие ребенка может быть нормальным, но у пораженных девочек часто наблюдается гипотония и небольшая задержка в развитии с момента рождения (Einspieler et al., 2005).

Большинство девочек с синдромом Ретта развиваются нормально или почти нормально к 6-16 месяцам. Ретроспективно легкая гипотензия и минимальная задержка развития являются обычным явлением. Освоение осознанных движений рук – предпосылка для постановки диагноза. Как следствие, многие пациенты испытывают задержку развития или внезапную потерю навыков (возможная потеря социальной улыбки, взаимодействия и некоторых речевых навыков). Главный симптом – потеря ручного труда. Этот симптом часто развивается быстро в течение недель или становится «взрывным» в течение нескольких дней. Некоторые, но не все, дети становятся отчужденными, эмоционально отстраненными, и их называют «аутичными». У других постепенно развивается низкоэмоциональный стиль социального взаимодействия, иногда описываемый как аутичный.

Небольшое количество пациентов страдает от вспышек гнева, беспокойства, замешательства и гиперактивности. При наличии РАС или фазы, подобной РАС, это состояние может длиться от одного месяца до нескольких лет. Обычно к школьному возрасту (или не позднее подросткового возраста) симптомы начинают исчезать, но не во всех случаях. Большинство людей с аутизмом имеют один и тот же характерный тип развития, независимо от причины расстройства.

Девочки с синдромом Ретта характеризуются всевозможными стереотипными движениями рук, большинство из которых являются «движениями по средней линии», т. Е. «Мытье» или складывание обеих рук по средней линии, обе руки кладут в рот или похлопывают по средней линии лба. или шею. На ранних стадиях при аутизме можно увидеть более распространенные стереотипы хлопания в ладоши.

Сообщалось о смехе посреди ночи у некоторых пострадавших девочек. Этот симптом возникает из-за нейрометаболической / неврологической аномалии в головном мозге (например, при мукополисахаридозе Санфилиппо) и встречается у многих аутичных девочек, у которых нет синдрома Ретта.

Бруксизм и гипервентиляция являются типичными симптомами синдрома Ретта и иногда интерпретируются как признаки крайней тревожности, что не подтверждается опытом.

Третья стадия заболевания характеризуется медленным появлением неврологических симптомов, например пирамидных симптомов. Приступы этой стадии встречаются у 2/3/4 больных. Ранние изменения ЭЭГ не редкость и включают ритмическую тета-активность в лобно-центральной области, пароксизмальные проявления (пики или комплексы волна-пик), часто расположенные в задних областях, вспышки медленных комплексов пик-волна (особенно во время сна) и прогрессирующая медленность и деградация фонового ритма (Niedermeyer et al., 1986, Glaze et al., 1987).

Гипервентиляция с паузами дыхания – частый симптом, иногда приводящий к синкопальным состояниям, которые могут быть ошибочно приняты за судороги. От двух третей до трех четвертей пациентов не могут двигаться самостоятельно, и по мере развития стадии 4 эта способность в большинстве случаев навсегда утрачивается (Hagberg, 1989). В большинстве случаев возникает нарушение роста. Одно из основных осложнений синдрома – очень частый кифосколиоз. Никаких устойчивых лабораторных маркеров не обнаружено. Первоначально сообщаемая гипоамонемия встречается редко и обычно вызывается внешними факторами, такими как терапия вальпроатом.

Читайте также:  Кишечный дисбактериоз | # 05-06 / 01 | Лечащий врач - профессиональное медицинское издание для врачей

МРТ показывает уменьшение объема мозга, в основном из-за белого вещества, уменьшения объема хвостатого и среднего мозга и нормальной структуры желез (Reiss et al., 1993).

г) Вариации синдрома Ретта. Фенотип девочек с синдромом Ретта очень разнообразен: от врожденных форм с незначительным умственным развитием или без него до доброкачественных форм, которые могут сохранять способность двигаться и даже говорить (Huppke et al., 2003). Существуют «латентные формы», которые типичны, но слабо выражены, тяжелые врожденные формы с незначительным умственным развитием или без него, умеренные формы с регрессом в поздний период детства, латентные формы с широким диапазоном представления и варианты с речью (Hagberg and Skjeldal, 1994 ). Когда речь сохранена, словарный запас девочек может составлять от 20 до нескольких сотен слов, причем некоторые из них произносят длинные (обычно эхолальные) предложения (Zappella et al., 1998, 2001).

Описана также форма заболевания с симптомами синдрома Ангельмана (Hitchins et al., 2004). Судорожный вариант заболевания характеризуется ранним началом младенческих спазмов, которые могут предшествовать другим типам тонических или фокальных припадков, и не поддаются лечению. Эта форма заболевания связана с мутациями в гене CDKL5 (Tkaczyk et al., 2004). Однако мутация этого гена выявляется не во всех случаях, и вполне вероятно, что не все случаи мутации CDKL5 являются симптомами синдрома Ретта. Синдром Ретта был обнаружен только у одного из семи пациентов с этой мутацией, у которых развиваются инфантильные спазмы и тяжелая умственная отсталость (Archer et al., 2006). Сообщалось о редких случаях типичного синдрома Ретта у мальчиков (Matsuyama et al., 2005). Неонатальная энцефалопатия без типичных симптомов синдрома чаще встречается у мальчиков, являющихся носителями мутации (Moog et al., 2006).

Синдром Ретта у девочки 15 лет.
Характерны стереотипные движения рук, выраженный сколиоз и атрофия нижних конечностей.

д) Диагностика. Диагноз синдрома Ретта все еще устанавливается на основании анамнеза и клинических симптомов, а обнаружение мутаций MESR2 служит подтверждением во многих случаях (Huppke and Gartner, 2005).

Диагностические критерии синдрома Ретта показаны в таблице ниже. У многих девочек с синдромом Ретта симптомы аутизма проявляются на ранней стадии заболевания без явных неврологических нарушений. Поэтому диагноз аутизма часто ставится в возрасте до трех лет. Диагноз синдрома Ретта рассматривается во всех случаях женского аутизма в самом раннем детстве. В исследовании Witt-Engerstrom и Gillberg (1987) изначально предполагалось, что девочки с синдромом Ретта страдают аутизмом или его проявлениями в 80% случаев, но по имеющимся данным о частоте, 1/3/2 в первые годы жизни, Наконец, был диагностирован синдром Ретта.

В редких случаях синдром Ретта протекает крайне медленно. В этих случаях диагноз «чистый аутизм» с тяжелой / умеренной умственной отсталостью может не измениться в течение многих лет. Частое появление атипичных форм (Goutieres and Aicardi 1985) и отсутствие надежного маркера во многих случаях должны привести к отказу от окончательного диагноза. Возможность выявления синдрома Ретта и умственной отсталости у братьев и сестер предполагает широкий спектр проявлений, но для подтверждения диагноза требуется окончательный тест (Huppke et al., 2003). Hagberg и Skjeldal (1994) представили первоначальные диагностические критерии для варианта синдрома Ретта.

д) Дифференциальный диагноз синдрома Ретта. В большинстве случаев необходима дифференциальная диагностика с синдромом аутизма. Неонатальный нервный липофусциноз с движениями рук, имитирующими вязание, описанный Сантавуори, может иметь сходство с синдромом Ретта, но редко встречается за пределами Финляндии (Santavuori et al., 1973; Santavuori 1988). Дефицит орнитин-транскарбомилазы также можно спутать с синдромом Ретта. Синдром Ангельмана может быть похож на синдром Ретта из-за пароксизмальной атаксии, наблюдаемой в обоих случаях, в дополнение к симптомам аутизма, умственной отсталости и судорог. Изучение хромосом в сложных случаях позволяет дифференцировать заболевания.

Среди пограничных случаев синдрома Ретта и аутизма (Gillberg, 1989), включая «латентные формы» и формы речевых заболеваний (Hagberg and Rasmussen, 1986), часто отмечаются многие классические проявления синдрома Ретта, но не все. критерии; они также обычно соответствуют большинству или всем критериям аутичного расстройства (или детского аутизма). У некоторых девочек классические симптомы аутизма развиваются только после длительного периода до болезни (или стадии 1). Ретт-подобные симптомы также возникают в сочетании с другими неврологическими расстройствами, такими как синдром Мебиуса (Gillberg and Steffenburg, 1989) и мукополисахаридоз.

ж) Лечение. Лечение синдрома Ретта малоэффективно. При испытаниях бромокриптина и налоксона не было получено положительных результатов. Пациентам требуется физиотерапия и внимание к деталям повседневной жизни.

Стимуляторы показаны девушкам, которые хорошо поддаются лечению в начале периода отмены. Важной частью лечения синдрома Ретта является ортопедическое лечение, направленное на предотвращение или уменьшение развития сколиоза.

Лечение поведенческих / психических расстройств, вызванных синдромом Ретта, требует знания естественного течения болезни, чтобы такие симптомы, как аутизм и ночной смех, не были неверно истолкованы как конкретные психологические расстройства или проблемы с общением. Восприятие речи при синдроме Ретта очень ограничено. Общение происходит через зрительный контакт и жесты. Некоторые функции рук можно восстановить, ежедневно тренируя каждую руку индивидуально в течение продолжительного периода времени.

Читайте также:  Концепция нарушений маточно-плацентарного кровотока 1а степени при беременности и их последствия для ребенка - Клиника Родзинна ОПОРА, Москва

Некоторые положительные результаты были получены с бромокриптином (20 мг / кг / день) (Zappella et al., 1990), но для подтверждения эффективности необходимы двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Результаты применения налоксона неубедительны.

з) Результат. Долгосрочные эффекты синдрома Ретта известны лишь частично. Ожидаемая продолжительность жизни относительно увеличена, некоторые пациенты достигают возраста 80 лет и старше. Подавляющее большинство (почти все) пациентов имеют очень выраженные неврологические и / или психические расстройства и зависят от других практически во всех сферах повседневной жизни. В большинстве случаев клиническая картина осложняется эпилепсией, запором, сколиозом и прогрессирующими двигательными (и вазомоторными) нарушениями. Психиатрические / пост-поведенческие расстройства могут вызывать беспокойство в детстве, а иногда и в подростковом возрасте, но обычно менее тяжелы у пожилых пациентов.

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 5.12.2018

Синдром Ретта

Синдром Ретта – это генетическое заболевание, характеризующееся аномальным развитием нервной системы, вызванным отсутствием подавления определенных генов. Симптомами этого заболевания являются прогрессирующая умственная отсталость у девочек (в крайне редких атипичных формах – и у мальчиков), мышечная гипотензия, атаксия, искривление позвоночника. Диагноз синдрома Ретта ставится на основании общего и неврологического обследования, магнитно-резонансной томографии, электроэнцефалографии и молекулярно-генетического тестирования. Специфического лечения не существует (имеется лишь некоторый опыт многообещающих результатов в экспериментах на животных), и для облегчения состояния пациента используется симптоматическое лечение.

    Причины синдрома Ретта Симптомы синдрома Ретта Диагностика Лечение синдрома Ретта Прогноз и профилактика Цены на лечение

Общие сведения

Синдром Ретта – это генетическое заболевание нейропсихологического характера, которое почти всегда развивается у девочек и проявляется значительной степенью умственной отсталости. Впервые эта патология была выявлена ​​в 1954 г. австрийским неврологом А. Реттом, но только в 1966 г. он выделил заболевание как отдельное заболевание. Синдром Ретта стал широко известен в научном мире в 1983 году после исследования Б. Хагберга. Заболевание это довольно распространенное заболевание – его заболеваемость составляет порядка 1: 10-15 тысяч новорожденных, всего на сегодняшний день описаны десятки тысяч случаев патологии. Механизм наследования синдрома Ретта – доминантный, Х-сцепленный, поэтому практически всегда встречается у девочек. У мальчиков из-за отсутствия парной Х-хромосомы генетическое повреждение, приводящее к этому заболеванию, почти всегда заканчивается смертельным исходом. Однако существует несколько атипичных форм синдрома Ретта, которые имеют более приглушенную клиническую картину и поэтому поражают мужчин. Кроме того, у мальчиков данная патология может возникать при наличии дополнительной Х-хромосомы – синдрома Клайнфельтера.

Причины синдрома Ретта

Этиология и патогенез синдрома Ретта довольно сложны и являются результатом взаимодействия различных генов и их влияния на развитие человеческого мозга. Основная причина заболевания – бессмысленная мутация (по некоторым данным, миссенс-мутации приводят к аналогичному заболеванию) гена MECP2, расположенного на Х-хромосоме, что приводит к полной остановке его экспрессии. Он кодирует специфический белок, называемый связывающим белком метил-CpG 2, который участвует в регуляции транскрипции в определенных участках ДНК. Этот белок содержит два домена, один из которых способствует его прикреплению к метилированным участкам хромосом (расположенным рядом с генами, регулирующими развитие мозга), а другой действует как репрессор транскрипции. Причина синдрома Ретта как раз в отсутствии угнетения определенных генов, что приводит к нарушению формирования нервной ткани.

Однако синдром Ретта нельзя считать нейродегенеративным заболеванием, поскольку он не разрушает нейроны или нейроглию. Гистологическое исследование ткани головного мозга пациентов выявляет нарушения ультраструктуры нервных клеток – уменьшение размеров, изменение количества дендритов, затруднение образования нервной ткани. Объем нейроглии при синдроме Ретта уменьшен, поэтому на макроскопическом уровне размер головного мозга также уменьшается на 20-30% от возрастной нормы. Одной из причин описанных выше процессов является отсутствие ингибирования высвобождения фермента GAD67 (ингибирование гена этого фермента связывающим белком метил-CpG 2), что, в свою очередь, приводит к увеличению концентрации ингибирующего Мессенджеры GABA. В результате у пациентов с синдромом Ретта наблюдается значительное преобладание тормозных процессов в головном мозге, что отражается не только на физиологии центральной нервной системы, но и на ее морфологическом строении.

Генетики обнаружили, что полное отсутствие правильного гена MECP2 в геноме в подавляющем большинстве случаев приводит к летальному исходу и часто приводит к внутриутробной гибели плода. Заболевание возникает у мальчиков (из-за наличия только одной Х-хромосомы) или у гомозиготных женщин, что встречается крайне редко. По этой причине в гендерном распределении синдрома Ретта наблюдается абсолютное преобладание пациентов. Мутации MECP2 чаще всего бывают спонтанными или зародышевыми – предположительно, 70% случаев этого заболевания вызваны генетическим дефектом Х-хромосомы в репродуктивных клетках отца. Дефекты этого гена также приводят к другим аномалиям центральной нервной системы – варианту Запеля, синдрому Любе (Х-сцепленная умственная отсталость у мальчиков) и врожденной энцефалопатии. Некоторые исследователи называют эти состояния атипичными формами синдрома Ретта.

Читайте также:  Пища, которая увеличивает кровяное давление: список, рекомендации - причины, диагностики и лечение

Симптомы синдрома Ретта

У новорожденных синдром Ретта поначалу никак себя не проявляет, первые 6-12 месяцев развития ребенка протекают в нормальном темпе без каких-либо отклонений. После этого прогрессирование болезни характеризуется определенной стадией. Первая стадия синдрома Ретта, наиболее часто встречающаяся в возрасте от 6 месяцев до 2,5 лет, характеризуется наличием мышечной гипотензии, медленным психомоторным развитием с последующим отставанием от сверстников и потерей интереса к играм и людям по всему миру. Педиатры отмечают более медленный, чем обычно, рост стоп и рук в длину и более медленный рост окружности головы. Иногда, помимо неврологических симптомов, могут быть обнаружены нарушения со стороны печени, сердца и желудочно-кишечного тракта.

Вторая стадия синдрома Ретта характеризуется более тяжелыми клиническими симптомами. Развивается в течение 1-2 лет после появления первых симптомов заболевания, при этом ребенок сначала испытывает беспокойство, а сон нарушается. Затем, довольно быстро, в течение нескольких недель, пациенты с синдромом Ретта теряют почти все навыки, приобретенные до того момента, – исчезает речь, исчезает способность ходить. На этой стадии патологии также возникают нарушения дыхания – периоды апноэ продолжительностью 1-2 минуты могут чередоваться с ударами быстрых и глубоких дыхательных движений (гипервентиляция). Нарушение дыхания при синдроме Ретта характеризуется наличием только во время бодрствования и отсутствием во время сна. Часто встречаются множественные неврологические расстройства: атаксия, эпилептические припадки и часто повторяющиеся стереотипные движения.

Третий этап команды ретты называется псевдостационарным, потому что она показывает незначительные признаки прогресса заболевания. Обычно это занимает от 4 до 15 лет, штат пациентов стабилен, но наблюдаются судороги, глубокая умственная отсталость и гиперкинтии. В большинстве случаев команда Retta, эта сцена заканчивается во время полового созревания. Четвертый этап команды ретты характеризуется снижением частоты эпилептических судорог, до их исчезновения наряду с прогрессом расстройств движения. Большинство пациентов полностью теряют эффективность движения, существуют расстройства мышц, расстройства сосудов в нижних конечностях, которые могут привести к развитию трофических язв. Из-за ослабления мышечного корсета спины в команде ретты существует сколиоз или другие формы позвоночника.

Диагностика

Диагноз команды ретты основан на интервью, текущем состоянии, магнитно-резонансной и энцефалографии и молекулярных генетических испытаниях. Наследственное исследование интервью обычно мало ценно из-за спорадической природы мутаций в гене MECP2. Правильное развитие ребенка в возрасте до 6-12 месяца характерна для команды ретты, возникновения мышечной гипотензии и тревоги в раннем детстве, затем появление атак и частых эпилептических судорог, быстрая потеря приобретенных навыков. Позже у пациентов указаны значительные ментальные задержки, мышечная слабость (до исчезновения), отсталость от позвоночника, судороги.

Исследование пациентов с синдромом Ратта выявляет задержку и ингибирование развития, насильственное снижение окружности головы, отсутствие речи (в начальном периоде патологии характерно для эхолалии). Магнитно-резонансный мозг раскрывает уменьшение размера органа, размытая диверсификация сущности серого и белых, основных катушек, уменьшенная голова больших полушарий. Электроэнцефалограмма подтверждает снижение предпосылки мозга и настоятельно инвалидная реакция на внешние раздражители.

Наиболее точной диагностической информацией предоставляет методы современной генетики – поиск удалений в локусе GENU MECP2 или прямой секвенирование его последовательности для определения мутации. Такое подтверждение команды ретты также возможно как часть пренатальной диагностики генетических заболеваний. Экзамен внутренних органов органов (например, ультразвук) может играть вспомогательную роль в диагностике этого заболевания; За 20-30% пациентов заявлено пепетичная или селезенка недоразвития.

Лечение синдрома Ретта

В настоящее время нет конкретного лечения ретты. Существуют поощряющие доказательства некоторых исследовательских лабораторий, которые были «включены» геном MECP2 в мышке, благодаря которому заболевание не дает никаких симптомов. В области практической медицины на данный момент доступна только симптоматическое лечение, но и встречает ряд трудностей – в первую очередь эпилептические изъятия в этом заболевании плохо контролируются противосудистыми препаратами. Кроме того, ноотропники используются для лечения ретты, а расстройства сна обрабатываются барбитуратами или мелатонином.

Прогноз и профилактика

Прогноз в случае команды ретты является плохой, потому что заболевание постепенно приводит к тяжелым психическим нарушениям, а также ряд моторных и неврологических расстройств. Пациенты с этой патологией при адекватном уходе и симптоматическом лечении могут жить до 40-50 лет, но риск внезапной смерти довольно высок. Прогноз в команде Retta значительно ухудшается и уменьшает жизнь пациентов с дефектами внутренних органов, возникающих примерно в трети случаев. Основной причиной смерти является респираторная или многоправительственная провал и внезапная смерть, а у взрослых пациентов также есть высокий риск инсульта. Предотвращение команды ретты возможна только путем пренатальной диагностики заболеваний с использованием генетических методов. В присутствии дефектной формы гена MECP2 в мальчике во время превентивных ультразвуковых исследований во время беременности можно наблюдать неправильное образование мозга и внутренних органов.

Оцените статью
Добавить комментарий